Revista Paraguaya de Reumatología, Vol. 1, N° 1, 2015

REVISIÓN

ENFERMEDADES POR DEPÓSITO LISOSOMAL EN REUMATOLOGÍA. CUANDO PENSAR EN ELLAS

María Silvia Larroudé

Médica Reumatóloga y Osteóloga, Unidad Asistencial por Más Salud Dr César Milstein, Centro TIEMPO Dra Zulema Man, Buenos Aires, Argentina

Autor para correspondencia. Correo electrónico: mariasilvia.larroude@gmail.com (M. S. Larroudé)

Las enfermedades de depósito lisosomal (EDL) comprenden un grupo heterogéneo de casi 50 trastornos que son causados por defectos genéticos en una hidrolasa ácida lisosomal, el receptor activador de la proteína, la proteína de membrana, o el transportador, causando la acumulación lisosomal de los sustratos que son específicos para cada trastorno. La acumulación es progresiva y en última instancia, causan el deterioro de la función celular y tisular. Muchos trastornos afectan al sistema nervioso central (SNC) y la mayoría de los pacientes tienen una disminución de la calidad de vida y aumento de la morbi-mortalidad. El diagnóstico debe ser establecido por ensayos de enzimas específicas y análisis de mutación.

El objetivo de esta revisión es brindar una guía para pensar en estas enfermedades raras.

Palabras claves: Enfermedades lisosomales, enfermedades reumáticas

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades de depósito lisosomal (EDL) comprenden un grupo heterogéneo de casi 50 trastornos que son causadas por defectos genéticos en una hidrolasa ácida lisosomal, el receptor activador de la proteína, la proteína de membrana, o el transportador, causando la acumulación lisosomal de los sustratos que son específicos para cada trastorno. La acumulación es progresiva y en última instancia, causan el deterioro de la función celular y tisular. Muchos trastornos afectan al sistema nervioso central (SNC) y la mayoría de los pacientes tienen una disminución de la calidad de vida y aumento de la morbi-mortalidad.

Las EDL se clasifican de acuerdo al tipo de sustrato almacenado: mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, esfingolipidosis, gangliosidosis, etc. El diagnóstico debe realizarse por la determinación de la enzima faltante específica y la mutación genética.

Si bien son enfermedades raras, su frecuencia es de 1 en 7000-8000 recién nacidos vivos. La mayoría de las enfermedades lisosomales son autosómicas recesivas excepto la enfermedad de Fabry, la mucopolisacaridosis tipo II y enfermedad de Danon que son ligadas al X.

Las EDL requieren un enfoque multidisciplinario de tratamiento. En el manejo integral de la enfermedad por lo general se combinan tratamiento específico si está disponible con el sintomático. Una vez que el diagnóstico se establece, el asesoramiento genético es esencial para proporcionar a los pacientes y sus familias una comprensión del modo de herencia, identificar a los miembros de la familia de riesgo, y discutir los riesgos de recurrencia.⁽¹⁾

Las manifestaciones clínicas son variables y a veces progresivas generando deterioro irreversible. Muchos de estos pacientes mueren muy temprano, otros llegan a la vida adulta a veces con discapacidad

El objetivo de esta revisión esquemática es alertar sobre las presentaciones clínicas de las diferentes EDL que presentan manifestaciones clínicas vinculables con enfermedades reumatológicas para incorporar en la sospecha de diagnóstico diferencial. Nos referiremos a:

La EP conocida también como glucogenosis tipo II o deficiencia de maltasa ácida fue la primera EDL descripta. Se produce por un trastorno autosómico recesivo que lleva a la ausencia o marcada deficiencia de la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida.⁽²⁾

La EP es un desorden multisistémico, con un amplio espectro de manifestaciones clínicas y grados variables de progresión. Si bien la incidencia global de EP es variable dentro de las diferentes poblaciones estudiadas los datos varían de 1:14.000 a 1:250.000 en nacidos vivos, dependiendo del grupo étnico y geográfico. Teniendo en cuenta la incidencia esperada, se estima que la EP es una entidad subdiagnosticada.^(3,4)

Alteración genética

Deficiencia de α glucosidasa ácida generando acumulación de glucógeno

Características clínicas

Se genera un depósito progresivo de glucógeno intralisosomal en el músculo esquelético, miocardio y músculo liso con daño tisular y fracaso orgánico.

1. Forma de presentación infantil:

Miocardiopatía hipertrófica e hipotonía muscular generalizada; Muerte dentro del primer año de vida por insuficiencia cardiorespiratoria; Macroglosia; Hepatoesplenomegalia; Dificultades deglutorias ^(3,5,6,7,8,)

2. Forma de presentación tardía joven-adulto:

Debilidad muscular proximal de miembros inferiores, músculos paraespinales.

Escoliosis, espina bífida; compromiso temprano del diafragma; compromiso de músculos respiratorios y accesorios; insuficiencia respiratoria asociada a infecciones, ortopnea y apneas del sueño; cefaleas matutinas; fatiga fñacil ^(3,5,8,9); osteopenia ⁽¹⁰⁾.

Diagnóstico

Dosaje de actividad de la enzima α glucosidasa ácida medida en leucocitos o en gotas de sangre en papel de filtro.

CPK, transaminasas y LDH pueden estar aumentadas o normales.

Análisis molecular: existen 289 mutaciones de la α glucosidasa ácida. Ante un resultado no concluyente o negativo, es necesario efectuar una biopsia muscular.^{(1, 2, 3,8,9,11)}.

Diagnóstico diferencial

En niños atrofia muscular espinal tipo I o las miopatías metabólicas o congénitas, glucogenosis tipo IV o enfermedad de Andersen, distrofia muscular de Duchenne, distrofias de cinturas y la polimiositis; la enfermedad de Danon y sindrome del raquis rígido. ^{(8, 9, 10,14, 15)}

El tratamiento de la EP es multidisciplinario incluye el manejo de los síntomas con terapia física y ocupacional y las complicaciones derivadas de la enfermedad tales como el abordaje del manejo de la escoliosis, osteopenia, etc. y la terapia específica que consiste en la reposición de la enzima deficitaria.

En la actualidad existe la terapia de reemplazo enzimática (TRE), la alglucosidasa α recombinante humana para tratar esta enfermedad.^{(1, 4, 8)}. Se realiza a través de infusiones por vía intravenosa. La dosis recomendada es de 20 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas por vía endovenosa.⁽⁸⁾

ENFERMEDAD DE FABRY (EF)

La EF es una enfermedad causada por el déficit de la enzima alfa-galactosidasa α, que puede afectar tanto a hombres como a mujeres es hereditaria de trasmisión ligada al cromosoma X. Se comporta como una enfermedad crónica, multisistémica y progresiva, que deteriora la calidad de vida y disminuye la supervivencia del paciente. Se caracteriza por el depósito de globotriaosilceramida en diferentes órganos y tejidos, siendo frecuente la afectación en la piel, el aparato digestivo, la córnea y, con mayor gravedad, en el sistema nervioso, el corazón y el riñón.

Su incidencia aproximada es de 1 cada 117000 nacidos vivos y 1 cada 40000 hombres. Se cree que la incidencia es mayor que la que se estima. ^(1,16).

Alteración genética

Deficiencia de α galactosidasa A que compromete la degradación de membranas con glucoesfingolípidos ceramidas trihexosido.

Características clínicas

La EF es una enfermedad clínicamente heterogénea que genera una gran variedad de manifestaciones, que pueden presentarse por primera vez en la niñez o en la adolescencia. Aunque los síntomas suelen comenzar en la niñez el diagnóstico es difícil y existe un retraso para el diagnóstico.

Los signos y síntomas más comunes comprenden dolor, angioqueratomas, edemas, anomalías auditivas, alteraciones en la vista, hipo/hiperhidrosis y trastornos gastrointestinales.^{(17, 18)}

Diagnóstico

El diagnóstico definitivo se establece por la deficiencia o ausencia de actividad de α glactosidasa en leucocitos en sangre periférica o cultivo de fibroblastos en varones. Puede también realizarse la determinación en gotas de sangre seca en papel de filtro que permite el envío de muestras de sangre a distancia y tamizaje poblacional, luego debe confirmarse en leucocitos. En las mujeres debido a que la actividad enzimática puede estar reducida o normal se debe realizar el estudio genético para la mutación de Fabry.^(20,21)

Diagnósticos diferenciales

Esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, fiebre reumática, enfermedad celíaca, intestino irritable, intolerancia a la lactosa, Porfiria, espondilitis anquilosante, enfermedad de Raynaud, Fibromialgia, nefroesclerosis hipertensiva, miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática, vasculitis cerebral, trastornos psiquiátricos. ^(19,20)

El tratamiento de la EF es multidisciplinario necesitando desde dieta hipsódica, hipoproteica hasta inhibidores de la enzima convertidora, diuréticos, etc.⁽²⁰⁾

Se encuentra en la actualidad la TRE α y α galactosidasa A recombinante humana para el tratamiento. La Agalsidasa Alfa se usa a una dosis de 0,2 mg/Kg de peso por Vía Intravenosa cada 2 semanas y la Agalsidasa Beta a una dosis de 1 mg /kg de peso por Vía intravenosa cada 2 semanas.^{(1, 4, 22)}

ENFERMEDAD DE GAUCHER (EG)

La EG es el trastorno metabólico de depósito lisosomal más frecuente. Es un padecimiento crónico, progresivo y multisistémico. Los síntomas más frecuentes son visceromegalias, destrucción ósea y citopenias periféricas.

La enfermedad es el resultado de una mutación autosómica recesiva en el gen que codifica la síntesis de la enzima lisosomal b-glucosidasa ácida.

La incidencia de la EG tipo 1 afecta a 1 en cada 40-60 mil personas en la población en general. Para los Judíos Ashkenazi, la incidencia es más alta, 1 en 450-500 individuos. Los tipos 2 y 3 de la enfermedad afectan a 1 de cada cien mil personas. ^{(23,24,25,26)}

Alteración genética

Deficiencia de α glucosidasa ácida generando acumulación de glucocerebrósidos.

Características clínicas

El espectro clínico de la enfermedad es altamente heterogéneo, existiendo formas severas en la infancia y formas de severidad variable en la edad adulta existen 3 variantes de la enfermedad:

Tipo I: no neuronopática, la más frecuente

Tipo II: neuronopática aguda

Tipo III: neuronopática crónica o subaguda

Diagnóstico

Los leucocitos de sangre periférica o el cultivo de fibroblastos son el material de elección para el estudio enzimático, para detectar la deficiencia de α glucosidasa ácida.También se usan las gotas de sangre seca en papel de filtro. El estudio molecular también es muy importante para el asesoramiento genético y es indispensable para la identificación de portadores.^{(27, 28)}

Diagnóstico diferencial

Con otras lipidosis, mieloma múltiple, linfomas, leucemia, enfermedad de Legg- Calvé Perthes, necrosis avascular, osteoporosis, artritis.

Tratamiento

El tratamiento de la EG es mulitfactorial

En la actualidad existe la TRE: imiglucerasa recombinante humana utilizada desde 1993 y la velaglucerasa α aprobada en 2010.

Dosis a utilizar 30 0 60 U/kg/cada 14 días por infusión intravenosa.

Una alternativa es la terapia de reducción de sustrato llamada miglustat para la EG tipo I. ^{(1,24,26,27,29,30,31)}

MUCIPOLISACARIDOSIS TIPO I (MPS I)

Las MPS son trastornos congénitos causados por deficiencias de enzimas lisosomales específicas, imprescindibles para el catabolismo de losglicosaminoglicanos (GAGS). La acumulación de los GAGS ocurre en varios órganos y tejidos, lo cual genera una serie de signos y síntomas que representan un amplio espectro clínico.

Se conocen siete tipos diferentes de mucopolisacaridosis causadas por la deficiencia de 10 enzimas. En la mucopolisacaridosis de tipo I (MPS I) existe una actividad deficiente de la enzima lisosomal alfa-L-iduronidasa. Es una enfermedad poco frecuente, cuya incidencia global, sin distinguirsubtipos clínicos, es de 0,99-1,19 casos cada 100.000 nacidos vivos. ⁽³²⁾

Alteración genética

Deficiencia de α-L-iduronidasa que participa en la degradación de heparan y dermatan sulfato generando acumulación glucosaminoglicanos.

Características clínicas

Las formas clínicas de presentación de la MPS I son descritas en la tabla.

Diagnóstico

Detección de la deficiencia enzimáticas de la actividad de α-L-iduronidasa en leucocitos purificados o cultivo de fibroblastos. También Dado el carácter progresivo y degenerativo de la enfermedad la MPS tipo I, es fundamental realizar un diagnóstico precoz, sin embargo, el diagnóstico a menudo representa un reto por la rareza de la enfermedad y por la presentación heterogénea de los signos y síntomas que se pueden superponer con otras enfermedades.

Diagnósticos diferenciales

Con artritis reumatoidea juvenil, artrogriposis, enfermedad del tejido conectivo(esclerodermia), enfermedades degenerativas reumáticas, distrofia muscular, polimiositis, enfermedades autoinmunes, enfermedad de Perthes, síndrome de túnel carpiano, enfermedades de vías aéreas, enfermedad celíaca. ^{(35, 36)}

Trasplante de médula ósea antes de los 2 años en Hurler. TRE con iduronidasa recombinante humana (laronidasa) en dosis de 100 unidades /kg/semana por vía intravenosa. También en esta enfermedad el tratamiento es multidisciplinario^(1,32,33,34)

CONCLUSIÓN

Las enfermedades raras ocurren y a veces son más raras porque no están incorporadas en nuestro espectro de diagnóstico diferencial. En el momento actual existen medicaciones que pueden ayudar a estos pacientes y el reconocimiento y diagnóstico temprano de las mismas mejora la calidad y el pronóstico de estos pacientes.

CONFLICTOS DE INTERÉS

Médica reumatóloga y osteóloga universitaria.

Miembro de la Comisión directiva de la Sociedad Argentina de Osteoporosis

Ex Miembro de la Comisión directiva de la Sociedad Argentina de Reumatología

Directora del  Curso de Osteología Universidad Favaloro.

Participante del grupo Argentino de Diagnóstico y tratamiento de la Enfermedad de Gaucher Argentina.

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Fecha de envío: 18/02/2015 - Fecha de aprobación: 15/03/2015